Patologie del Pancreas

1) Brevi cenni anatomici sul pancreas

Il pancreas è una ghiandola retroperitoneale, disposta trasversalmente a livello delle prime due vertebre delle regione lombare, subito dietro lo stomaco.
Anatomicamente distinguiamo tre porzioni:
• La testa, che abbraccia centralmente la cosiddetta “C” duodenale e rappresenta l'estremità di destra della ghiandola
• Il corpo, che situato davanti alla colonna vertebrale costituisce la parte centrale dell'organo
• La coda, che localizzata in prossimità della milza rappresenta l'estremità di sinistra dell'organo

Il pancreas ricopre una duplice funzione:
• produzione di enzimi fondamentali alla digestione (funzione esocrina)
• secrezione di ormoni che rilascia nel sangue (funzione endocrina)
A occuparsi della funzione esocrina del pancreas sono cellule raggruppate in piccoli acini rotondeggianti, che riversano quanto producono nella “C” del duodeno attraverso i dotti escretori di Wirsung e Santorini (dotti pancreatici); nel loro insieme queste cellule prendono anche il nome di pancreas esocrino. A svolgere invece la funzione endocrina sono particolari agglomerati di cellule, disseminati in tutto il pancreas e denominati isole di Langerhans. Costituenti il cosiddetto pancreas endocrino, le isole di Langerhans producono gli ormoni:
• Glucagone, mediante le cellule alfa pancreatiche
• Insulina, mediante le cellule beta pancreatiche
• Somatostatina, mediante le cellule delta pancreatiche
• Gastrina, mediante le cellule G pancreatiche
• Peptide pancreatico, mediante le cellule PP pancreatiche

2) Neoplasie del pancreas

Sono le neoplasie di natura benigna o maligna che originano da una cellula costituente la ghiandola pancreatica. Se la cellula d'origine della massa tumorale appartiene al cosiddetto pancreas endocrino, si parla più propriamente di neoplasie del pancreas endocrino o neoplasie neuroendocrine del pancreas; se invece la cellula d'origine della neoplasia appartiene al cosiddetto pancreas esocrino, è corretto parlare di neoplasie del pancreas esocrino. Una ulteriore distinzione è nell’aspetto morfologico, soprattutto nel caso delle neoplasie esocrine, che possono essere di tipo solido, cistico o misto.
Le neoplasie del pancreas possono formarsi in una qualunque porzione della ghiandola pancreatica. La localizzazione più frequente è la testa del pancreas (65% dei casi); la seconda più frequente è il corpo del pancreas (30% dei casi); infine la meno comune è la coda del pancreas (solo 5% dei casi). Alla pari della maggior parte delle neoplasie, anche quelle del pancreas sono masse di cellule particolarmente attive, che - a causa di una serie di mutazioni del loro DNA - hanno acquisito l'anomala capacità di dividersi e accrescersi in modo incontrollato.
Attualmente, non è stato ancora individuato ciò che di preciso scatena le mutazioni all'origine delle neoplasie del pancreas; tuttavia, è provato che, in particolare per quanto riguarda l’adenocarcinoma duttale, abbiano un'influenza più o meno importante fattori e circostanze come:
• Il fumo di sigaretta; com'è noto, è un fattore di rischio di tantissime neoplasie maligne
• Una dieta poco sana, ricca di grassi e carne
• L'obesità
• La pancreatite cronica: è un tipo di infiammazione del pancreas di lunga durata
• Una storia familiare di neoplasia del pancreas
• L'età avanzata: la conferma di quanto possa influire l'invecchiamento sull'insorgenza delle neoplasie del pancreas proviene dalla particolare diffusione di tali neoplasie tra le persone di 60-80 anni

2.1) Neoplasie del pancreas esocrino

Le neoplasie del pancreas esocrino possono essere benigne o maligne; tuttavia, quelle di natura del tutto benigna sono rare, rappresentando solitamente forme pre-maligne. Tra le neoplasie del pancreas esocrino, la più nota e diffusa è l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Tale neoplasia è gravata ancora oggi da una basso tasso di sopravvivenza a 5 anni (inferiore al 10%) e rappresenta attualmente la 4° causa di morte per neoplasia solida nel mondo occidentale; a motivare gran parte della sua alta mortalità è il fatto che spesso, nelle sue fasi iniziali, è asintomatico, quindi difficilmente riconoscibile. Oltre all’adenocarcinoma del pancreas, altre neoplasie maligne del pancreas esocrino, meritevoli di una citazione, sono:

• Il carcinoma a cellule acinari
• Il tumore solido pseudopapillare
• Il pancreatoblastoma

La maggiore diffusione dell’adenocarcinoma del pancreas, rispetto alle forme tumorali appena citate e a quelle benigne, spiega la comune (e imprecisa) tendenza nel riconoscere nel primo l'intera categoria dei tumori del pancreas esocrino.
All’interno della categoria delle neoplasie esocrine grande importanza rivestono le neoplasie cistiche, che sono spesso riconosciute incidentalmente nel corso di esami di imaging eseguiti per altre ragioni e che rappresentano spesso delle forme pre-maligne. Tali patologie presentano un comportamento biologico estremamente variabile e non sempre richiedono un trattamento chirurgico. Le principali sono:

• La neopalsia intraduttale papillare mucinosa (IPMN)
• La neoplasia cistica mucinosa (MCN)
• La neoplasia cistica sierosa (SCN), benigna

2.1.1) Sintomi e segni dell’adenocarcinoma duttale pancreatico

I sintomi e i segni caratteristici di questa neoplasia sono:
• Dolore addominale in sede epigastrica, talvolta irradiato alla schiena
• Ittero, con conseguenti feci ipocoliche (steatorrea) e urine ipercromiche: tale sintomo è presente nel caso la localizzazione sia a livello della testa del pancreas
• Dispepsia (cattiva digestione)
• Anoressia (mancanza di appetito)
• Perdita di peso
• Insorgenza di diabete o peggioramento di un diabete già presente
• Massa palpabile a livello epigastrico; è tipica delle fasi più avanzate della malattia e interessa il 40-50% dei casi di tumore del corpo del pancreas e della coda del pancreas
• Aumento sensibile delle dimensioni del fegato (epatomegalia), come conseguenza della stasi biliare nei casi di neoplasia alla testa del pancreas
• Colecisti ingrossata e palpabile (segno di Courvoisier-Terrier) nei casi di neoplasia alla testa del pancreas
• Ascite, ossia liquido nel peritoneo, possibile segno di diffusione peritoneale della malattia in fase avanzata
• Episodi di flebite (infiammazione delle pareti del vasi sanguigni) con formazione di trombi, che migrano nei vasi degli arti inferiori (tromboflebiti migranti o segno di Trousseau). Interessano circa il 10% dei pazienti e specialmente coloro che hanno neoplasie al corpo e alla coda del pancreas
• Ematemesi (vomito di sangue) e melena (feci scure dovute alla presenza di sangue digerito) come risultato dell'erosione o ulcerazione della mucosa del duodeno, da parte della neoplasia del pancreas

2.2) Neoplasie neuroendocrine del pancreas (pNET)

Tali patologie presentano un comportamento biologico estremamente variabile e non sempre richiedono un trattamento chirurgico. Dalle cellule che costituiscono le isole di Langerhans possono avere origine:

• L'insulinoma: è la neoplasia del pancreas endocrino che origina dalle cellule beta pancreatiche, ossia le cellule secernenti insulina. In genere è un’adenoma, ossia una neoplasia benigna. L'insulinoma potenzia in modo patologico la produzione di insulina, instaurando una condizione di ipoglicemia (ossia bassa concentrazione di glucosio nel sangue). Lo stato di ipoglicemia è tipicamente responsabile di: debolezza, perdita di energia, vertigini e sonnolenza. La triade di Whipple è l'insieme dei seguenti tre elementi suggestivi della presenza di insulinoma: sintomi di ipoglicemia, ipoglicemia in concomitanza coi sintomi, scomparsa dei sintomi dopo assunzione di zucchero.

• Il glucagonoma: è la neoplasia del pancreas endocrino che trae origine dalle cellule alfa pancreatiche, ossia le cellule secernenti glucagone. Il glucagonoma aumenta in modo patologico la secrezione dell'ormone glucagone. Un eccesso di glucagone nell'organismo umano è causa di: una particolare forma di eritema (nota come eritema necrolitico migrante), anemia, diarrea, perdita di peso, afte in bocca e bassi livelli ematici di aminoacidi

• Il gastrinoma: è la neoplasia del pancreas endocrino che origina dalle cellule G pancreatiche, cioè le cellule secernenti gastrina. I gastrinomi con sede nel pancreas potenziano in modo anomalo la produzione di gastrina. L'eccesso di gastrina che ne deriva è causa di ulcere peptiche nello stomaco e nel duodeno (sindrome di Zollinger-Ellison); i sintomi tipici delle ulcere peptiche nello stomaco e nel duodeno sono: dolore addominale, diarrea, vomito con sangue (ematemesi), reflusso acido, bruciore di stomaco persistente, senso di malessere nella parte alta dello stomaco, senso di debolezza, perdita di peso associata a una perdita di appetito, malnutrizione, anemia e feci scure per presenza di sangue.

• Il somatostatinoma: è la neoplasia del pancreas endocrino che origina dalle cellule delta pancreatiche, ovvero le cellule secernenti somatostatina. Il somatostatinoma è un tumore che induce la produzione eccessiva dell'ormone somatostatina. Un eccesso di somatostatina provoca: calcoli biliari (e relativi sintomi), diabete (e relativi sintomi), feci grasse (steatorrea) e assai maleodoranti.
• Il VIPoma (sindrome Verner-Morrison o WDHA): deriva dalle cellule del pancreas endocrino che secernono il cosiddetto VIP o Peptide Intestinale Vasoattivo. I VIPomi con sede nel pancreas sono tumori che inducono l'eccessiva produzione dell'ormone VIP (Peptide Intestinale Vasoattivo). L'eccesso di VIP è tipicamente responsabile di: diarrea acquosa cronica (colera pancreatico) e persistente, ipokaliemia, letargia, debolezza muscolare, nausea, vomito e crampi addominali.

• Neoplasie neuroendocrine non funzionanti (NF-pNET): rappresentano la maggioranza delle neoplasie della categoria neuroendocrina, non producono uno specifico ormone in grado di determinare una caratteristica sindrome clinica e pertanto vengono scoperti nella maggior parte dei casi in via del tutto incidentale, o quando determinano un sintomo legato all’effetto massa.

Da ricordare che una o spesso più neoplasie neuroendocrine del pancreas possono manifestarsi nel contesto di una sindrome neuroendocrina multipla di tipo 1 (MEN 1 o sindrome di Wermer), in associazione a iperparatiroidismo primitivo e adenoma ipofisario.

2.3) Altre neoplasie della regione peri-ampollare

Si tratta di neoplasie distinte dal punto di vista istologico, poiché non derivano dal pancreas, ma da organi o strutture anatomiche con cui il pancreas contrae intimi rapporti (via biliare e duodeno in particolare). Poiché spesso il trattamento chirurgico non differisce da quello di una neoplasia pancreatica, esse fanno parte del background culturale del chirurgo pancreatico. Di seguito le più frequenti:

• Adenocarcinoma della via biliare distale
• Adenocarcinoma del duodeno
• Neoplasia della papilla di Vater
• GIST duodenale

3) Iter diagnostico

L'esame obiettivo e l'anamnesi sono due valutazioni che forniscono utili informazioni in merito alla sintomatologia (es: portano al riscontro dell'ittero, del dolore addominale che varia con la postura, della perdita di peso, dell'epatomegalia ecc...). Inoltre, ci permettono di capire lo stato di salute generale del paziente e ipotizzare i possibili motivi della sintomatologia in atto (l'anamnesi, per esempio, prevede un'indagine relativa ai fattori di rischio legati a un determinato quadro sintomatologico). Per quanto utile, ciò che emerge dall'esame obiettivo e dall'anamnesi non consente di formulare alcuna diagnosi definitiva; per questa ragione servono ricerche più approfondite (esami di laboratorio e strumentali).
La visita prevede anche un’attenta valutazione del performance status del paziente, in modo da stabilire se lo stesso è nelle condizioni cliniche per affrontare un eventuale intervento chirurgico.

Esami di laboratorio
• Amilasi e lipasi
• Glicemia
• Albuminemia
• Emocromo e fattori della coagulazione
• Elettroliti
• Livelli di bilirubina ed enzimi epatici (AST, ALT, gammaGT, fosfatasi alcalina)
• Markers neoplastici come CEA, CA 19-9 e CGA

Esami strumentali
• L'ecografia addominale, esame di primo livello che spesso viene eseguito all’inizio dell’iter diagnostico
• La TAC toraco-addominale con mezzo di contrasto iodato, fondamentale per la stadiazione della malattia e per definire la sua resecabilità
• La risonanza magnetica (RM) addominale con mezzo di contrasto epato-specifico, esame utile soprattutto per caratterizzare eventuali metastasi epatiche
• La CW-RM (colangio-wirsung risonanza magnetica), utile nello studio del sistema duttale biliare e pancreatico, soprattutto per quanto riguarda la caratterizzazione di lesioni cistiche
• L’esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS), esame endoscopico che può visualizzare eventuali ostruzioni a livello gastro-duodenale
• L'ecografia endoscopica (EUS), esame fondamentale per l’ottenimento di un campione bioptico (FNA) di tessuto al fine di ottenere una diagnosi istologica
• La colangio-pancreatografia endoscopica retrograda (ERCP), esame endoscopico che utilizza un mezzo di contrasto e i raggi X per identificare una stenosi a livello della via biliare principale; successivamente è possibile posizionare protesi metalliche o plastiche per risolvere l’ostruzione che causa ittero
• Colangiografia percutanea transepatica (PTC), tecnica alternativa all’ERCP qualora non si riuscisse a risolvere l’ittero per via endoscopica; consiste nel pungere per via percutanea addominale le vie biliari dilatate intra-epatiche e procedere poi mediante filo-guida a posizionamento di un catetere (PTBD) di drenaggio esterno o interno-esterno della bile
• PET-FDG, esame di tipo metabolico che consente di stabilire se una lesione è metabolicamente attiva
• PET-Ga, esame specifico per caratterizzare i sospetti tumori neuroendocrini da un punto di vista funzionale

4) Terapia

Tutti i casi vengono discussi settimanalmente al meeting multidisciplinare epato-bilio-pancreatico che comprende, oltre a noi chirurghi, gli oncologi, i radiologi interventisti, gli anatomopatologi, i gastroenterologi/endoscopisti, gli endocrinologi e i medici nucleari. La scelta della terapia da adottare dipende da svariati fattori, tra cui: la sede della massa tumorale, il tipo di tumore, la stadiazione e il grado della neoplasia maligna (presenza di metastasi, avanzamento della malattia ecc…) e, non da ultimo, lo stato di salute generale del paziente (età, presenza di altre patologie, pregressi interventi chirurgici, ecc...). Attualmente, concentrando la nostra attenzione sull’adenocarcinoma duttale pancreatico, il tumore maligno più frequente e temibile, le opzioni terapeutiche a disposizione sono:

• La rimozione chirurgica della neoplasia
• La radioterapia
• La chemioterapia
• Una terapia sintomatica adeguata al malato

Nel campo delle neoplasie neuroendocrine esistono anche altre terapie come i farmaci biologici e la terapia radiometabolica con radionuclidi marcati.

CHIRURGIA

La rimozione chirurgica di una neoplasia maligna del pancreas esocrino è un intervento molto delicato, attuabile, generalmente, soltanto nei primi stadi della malattia. Rimuovere una neoplasia dal pancreas significa non soltanto rimuovere la massa tumorale, ma anche la parte di ghiandola interessata dalla neoplasia. Gli interventi di resezione pancreatica, cioè di asportazione di parte o di tutta la ghiandola, sono eseguiti nella maggior parte dei casi per patologia neoplastica e hanno finalità di radicalità oncologica. Tali interventi sono particolarmente delicati (gravati da una percentuale non trascurabile di complicanze e mortalità post-operatorie) a causa della conformazione intrinseca della ghiandola e dei particolari rapporti anatomici che contrae con le strutture vascolari circostanti. Vanno pertanto eseguiti in centri ad alto volume, che possiedono le competenze tecniche e le conoscenze specifiche in grado di offrire i migliori risultati a breve e a lungo termine ai pazienti. Esistono vari tipi d'intervento chirurgico; la scelta del tipo d'intervento dipende principalmente dalla localizzazione del tumore:

• Se la massa tumorale risiede nella testa del pancreas, l'operazione prevede la rimozione di quest'ultima, abbinata all'asportazione della “C” duodenale con o senza una porzione distale di stomaco, della via biliare principale e della colecisti. La procedura in questione prende il nome di duodenocefalopancreasectomia. L'esecuzione di una duodenocefalopancreasectomia comporta sempre un tempo ricostruttivo: il pancreas residuo (corpo-coda) viene riconnesso al digiuno mediante la cosiddetta anastomosi pancreatico-digiunale (wirsung-digiunostomia), per consentire il deflusso dei succhi pancreatici. Viene poi eseguita una seconda ricostruzione mediante anastomosi tra dotto epatico e digiuno (epatico-digiunostomia) per ripristinare il deflusso biliare dal fegato all’intestino. Infine viene eseguita una terza anastomosi tra stomaco e digiuno (gastro-digiunostomia) allo scopo di ripristinare la continuità alimentare del tubo digerente (che viene meno nel momento in cui c'è l'eliminazione della “C” duodenale).

• Se la massa tumorale risiede sul corpo o sulla coda del pancreas, l'intervento prevede la rimozione del corpo-coda del pancreas con o senza l’asportazione della milza. La procedura in questione prende il nome di pancreasectomia distale o spleno-pancreasectomia distale. Tale intervento viene spesso eseguito con tecnica mini-invasiva (approccio laparoscopico o robotico). L'assenza della milza comporta alcuni rischi d'infezione, pertanto le persone interessate devono provvedere a sottoporsi ad alcune vaccinazioni profilattiche.

• Se la massa tumorale coinvolge tutto il pancreas o comunque gran parte di esso oppure se è multifocale, l'operazione prevede la rimozione dell'intera ghiandola, abbinata all'asportazione della “C” duodenale con o senza una porzione distale di stomaco, della via biliare principale e della colecisti, con o senza l’asportazione della milza. La procedura in questione è detta pancreasectomia totale o spleno-pancreasectomia totale. Tale intervento comporta sempre un tempo ricostruttivo: viene eseguita una anastomosi tra dotto epatico e digiuno (epatico-digiunostomia) per ripristinare il deflusso biliare dal fegato all’intestino.; viene poi eseguita una anastomosi tra stomaco e digiuno (gastro-digiunostomia) allo scopo di ripristinare la continuità alimentare del tubo digerente (che viene meno nel momento in cui c'è l'eliminazione della “C” duodenale). L'assenza completa del pancreas comporta la mancata produzione di insulina e degli enzimi digestivi (es: amilasi, lipasi ecc.); pertanto i pazienti privi di pancreas devono sottoporsi, per il resto della vita, a una terapia insulinica sostitutiva e a una terapia enzimatica sostitutiva per os.
La pancreasectomia totale può essere eseguita anche nei casi in cui l’esecuzione di una anastomosi pancreatico-digiunale dopo duodenocefalopancreasectomia sia ritenuta a rischio elevato di fistola pancreatica con conseguente deiscenza anastomotica. In tale evenienza si esegue la cosiddetta pancreasectomia distale di completamento, realizzando quindi una pancreasectomia totale.

• In casi selezionati di neoplasie benigne uniche può essere eseguito intervento di enucleoresezione che prevede asportazione unicamente del nodulo tumorale. Tale intervento viene spesso eseguito con tecnica mini-invasiva (approccio laparoscopico o robotico).

• Se la massa tumorale presente sul pancreas interessa anche il tratto adiacente di vena porta e/o di vena mesenterica, l'intervento prevede la rimozione della porzione di pancreas coinvolta e parte dei sopraccitati vasi venosi. La procedura in questione è conosciuta come pancreasectomia con resezione della vena porta e/o della vena mesenterica.
La resezione venosa può essere di diversi tipi e si accompagna sempre alla ricostruzione con tecniche differenti a seconda del tipo di resezione.

A prescindere dal tipo d'intervento adottato, la rimozione chirurgica di un tumore maligno del pancreas esocrino rappresenta un'operazione di chirurgia maggiore.
Le operazioni di chirurgia maggiore si caratterizzano per una probabilità non trascurabile di complicanze (circa il 40%). Tra le complicanze che possono scaturire specificatamente dopo resezione pancreatica, si segnalano: la fistola pancreatica, lo sviluppo di un'infezione addominale e l'emorragia interna post-operatoria.

RADIOTERAPIA

La radioterapia consiste nell'esposizione della massa tumorale a una certa dose di radiazioni ionizzanti ad alta energia (raggi X), con lo scopo di distruggere le cellule neoplastiche.
In caso di tumore maligno del pancreas esocrino, la radioterapia può rappresentare:
• Una forma di trattamento post-chirurgico. In questi frangenti, si parla anche di radioterapia adiuvante. Lo scopo della radioterapia adiuvante è distruggere con i raggi X le cellule tumorali microscopiche eventualmente residuate dopo intervento chirurgico
• Una forma di trattamento combinato alla chemioterapia e alternativo all'intervento chirurgico. La combinazione della radioterapia alla chemioterapia prende il nome di chemioradioterapia. La chemioradioterapia si può sostituire alla chirurgia quando quest'ultima è impraticabile.

CHEMIOTERAPIA

La chemioterapia consiste nella somministrazione, per via endovenosa o per via orale, di farmaci in grado di uccidere le cellule in rapida crescita, tra cui anche le cellule tumorali.
A seconda delle caratteristiche del tumore maligno del pancreas esocrino, il medico curante può decidere se optare per:
• Una chemioterapia post-chirurgica o chemioterapia adiuvante. Lo scopo è lo stesso della radioterapia adiuvante: distruggere le cellule tumorali eventualmente presenti in circolo dopo intervento chirurgico
• Una chemioterapia pre-chirurgica o chemioterapia neoadiuvante. L'obiettivo è quello di selezionare la malattia dal punto di vista biologico e di ridurre le dimensioni della massa tumorale, al fine di procedere alla successiva asportazione chirurgica

Nelle persone con un tumore maligno del pancreas esocrino a uno stadio molto avanzato, la chemioterapia può rappresentare anche una forma di terapia sintomatica, per alleviare la sintomatologia e prolungare il più possibile al sopravvivenza del malato.

TERAPIA SINTOMATICA

La terapia sintomatica dei tumori maligni del pancreas esocrino è una forma di trattamento avente lo scopo di alleviare la sintomatologia e migliorare il più possibile la qualità della vita dei pazienti. Oltre ai farmaci, la terapia sintomatica dei tumori maligni del pancreas esocrino comprende anche manovre invasive, come:
• Il posizionamento endoscopico di uno stent biliare e/o duodenale. Lo stent biliare e lo stent duodenale servono, rispettivamente, a liberare la via biliare principale e a liberare il duodeno, in tutte quelle circostanze in cui la massa tumorale ostruisce il deflusso biliare o il transito alimentare
• Le procedure chirurgiche di bypass biliare e/o bypass gastro-digiunale. Il bypass biliare mediante anastomosi bilio-digestiva consente il ripristino dello scarico biliare nell’intestino; mediante l’esecuzione di anastomosi gastro-digiunale, invece, si ripristina il transito del cibo a livello dell’intestino

Per approfondire:
1) Linee Guida AIOM 2020 Carcinoma Pancreas Esocrino

2) Tanaka M, Fernández-Del Castillo C, Kamisawa T, et al. Revisions of international consensus Fukuoka guidelines for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology. 2017 Sep-Oct;17(5):738-753.

3) M Falconi, B Eriksson, G Kaltsas, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016;103(2):153-71.

4) ACS NSQIP Surgical Risk Calculator

5) American Joint Committee on Cancer 8th edition staging system for pancreatic ductal adenocarcinoma