L’encefalomiopatia mitocondriale neurogastrointestinale (MNGIE) è una malattia genetica ultra rara causata da mutazioni nel gene TYMP, che codifica per l'enzima timidina fosforilasi (TP). La perdita di attività della TP, dovuta alle mutazioni, determina l'accumulo di nucleosidi tossici circolanti che, nel tempo, danneggiano il DNA mitocondriale. La malattia si manifesta con sintomi gravi e invalidanti che coinvolgono sia il sistema nervoso centrale e periferico, sia il tratto gastrointestinale, risultando altamente debilitante e tipicamente letale entro la terza decade di vita.
Ad oggi, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di fegato rappresenta l’unica opzione salva-vita, in quanto consente di reintrodurre un'attività stabile della TP attraverso una fonte esogena. Questo intervento ha dimostrato di eliminare i nucleosidi tossici dalla circolazione e ripristinare l'integrità del DNA mitocondriale. Tuttavia, il follow-up dei pazienti ha rivelato che alcuni sintomi persistono, in particolare le manifestazioni gastrointestinali, come la pseudo-ostruzione intestinale cronica (una forma severa di dismotilità intestinale), e la leucoencefalopatia.
Questa osservazione ci ha portati a esaminare il ruolo della TP da una nuova prospettiva, investigandola come possibile fattore angiogenico. Le nostre ricerche hanno rivelato che la MNGIE non è solo una malattia mitocondriale, ma anche una patologia vascolare. I dati suggeriscono che l’alterazione sistemica dei piccoli vasi potrebbe spiegare la persistenza delle anomalie gastrointestinali e della leucoencefalopatia, ampliando la comprensione della fisiopatologia della malattia e aprendo nuove possibilità per approcci terapeutici mirati.
Di seguito alcune domande a cui cerchiamo di rispondere con la ricerca nei nostri laboratori:
Domanda 1: La TP è una proteina chiave della vascolarizzazione e del metabolismo dei nucleosidi. Abbiamo dimostrato che i pazienti MNGIE perdono il 70% dei neuroni enterici. La sua assenza è neurotossica? In che modo?
Domanda 2: Abbiamo dimostrato che nella MNGIE la tonaca mucosa del tratto digerente non recupera il numero di copie di mtDNA dopo il trapianto. Cosa accade a livello delle cripte intestinali nei pazienti MNGIE?
Domanda 3: La leucoencefalopatia nella MNGIE non regredisce dopo il trapianto. Quali sono i fattori che ne determinano l'insorgenza? Esistono strategie terapeutiche per contrastarla?
Domanda 4: Il fegato è un organo bersaglio della MNGIE? Il fegato espiantato è un tessuto che può essere utilizzato per un “Domino Liver transplant”?
