Abbiamo dimostrato che nella MNGIE la tonaca mucosa del tratto digerente non recupera il numero di copie di mtDNA dopo il trapianto. Cosa accade a livello delle cripte intestinali nei pazienti MNGIE?
Le cripte intestinali, unità funzionali dell’epitelio intestinale, derivano clonalmente da una singola cellula staminale residente alla loro base. Queste cellule, localizzate nella nicchia staminale, orchestrano il continuo rinnovamento dell’epitelio intestinale, un processo altamente dinamico che si completa ogni 4-5 giorni. L’equilibrio tra proliferazione, differenziazione e migrazione lungo l’asse cripta-villo è cruciale per il mantenimento dell’integrità della barriera intestinale e della sua funzione assorbente. Nei pazienti con MNGIE, l’accumulo di nucleosidi tossici induce un danno mitocondriale che non solo compromette la funzione delle cellule differenziate, ma può anche alterare l’intera cripta, perturbando il normale equilibrio cellulare e riducendone la funzionalità complessiva. Questo processo potrebbe influenzare il turnover epiteliale, contribuendo alle disfunzioni gastrointestinali tipiche della malattia. Attraverso l’impiego del microdissettore laser e delle tecniche di sequenziamento di nuova generazione, il nostro studio mira a caratterizzare la propagazione clonale delle mutazioni mitocondriali sia nelle cellule staminali che in quelle differenziate. L’analisi delle cripte intestinali isolate ci permetterà di determinare se il danno mitocondriale insorga primariamente nelle cellule staminali e si propaghi durante il differenziamento, o se coinvolga principalmente le cellule mature. L’obiettivo è duplice: da un lato, approfondire la comprensione della MNGIE a livello intestinale, chiarendo i meccanismi attraverso cui il danno mitocondriale altera l’omeostasi epiteliale; dall’altro, esplorare le modalità di propagazione del danno clonale, offrendo nuove prospettive sui processi di mantenimento e disfunzione delle cellule staminali in condizioni patologiche. Queste conoscenze potrebbero aprire la strada a strategie terapeutiche mirate per contrastare le alterazioni gastrointestinali nei pazienti con MNGIE.
